2016年执业药师《药物化学》考前强化讲义(9)

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　　选择性雌激素受体调节剂

　　选择性雌激素受体调节剂专指在某些组织呈现雌激素受体拮抗作用，而在其他组织呈现雌激素受体激动作用的药物。不同药物的组织选择性有差异。这些药物的化学结构均为三苯乙烯类化合物。 枸橼酸他奠昔芬(Tamoxifen Citrate)及枸橼酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)。盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)。

　　孕激素和甾体避孕药

　　1.孕激素的结构

　　孕激素在化学结构上属于孕甾烷类，3位和20位带有羟基或羰基。内源性孕激素以黄体酮活性最强。此外，还有17α-羟基黄体酮、5β-孕甾烷-3α，20a-二醇和孕烯醇酮等，但活性都比黄体酮弱得多。

　　2.孕激素的稳定性及代谢特点

　　黄体酮极易在肝脏代谢，主要代谢产物是5β-孕甾烷-3α，20a-二醇，代谢过程包括了4、5位双键的还原，3位、20位羰基的还原和6位α-羟基化的产物。由于黄体酮口服后被迅速代谢失活，所以只能肌内注射油剂或使用栓剂。因此口服有效就成为当初孕激素类药物研究的初级目标。在6位及l7位引入基团，因立体障碍可使黄体酮代谢受阻，可极大地延长体内半衰期，并具有口服活性，如己酸羟孕酮。在6位引入双键、卤素或甲基还可增强活性，得到一批黄体酮衍生物类强效口服孕激素药物，如醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮等。

　　3.雄激素结构改造得到的甾体避孕药

　　在对睾酮进行结构改造以寻找口服有效的雄激素时，意外发现在睾酮引入17a-乙炔基导致雄激 素活性减弱而具有孕激素活性，且口服有效。此化合物为炔孕酮(妊娠素)，口服活性比黄体酮强l5倍。接着发现，炔孕酮的19-CH3并非孕激素活性所必需，将其去除后得到的炔诺酮，口服孕激素活性增强5倍，而雄激素活性进一步降低一半。将炔诺酮酯化后成为前药，如醋酸炔诺酮和庚酸炔诺酮，具有长效作用，后者油剂注射一次可持效l个月。在炔诺酮的l8位延长一个甲基得到炔诺孕酮，活性比炔诺酮增强l0倍以上，是目前此类药物的典型代表。当初得到的是消旋体，后发现其右旋体是无效的，而左旋体才是活性异构体，称左炔诺孕酮。现在已经形成了睾酮衍生物类口服孕激素药物。

　　4.孕激素类代表药物

　　黄体酮CProgesterone)为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。

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