2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（19）

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抗肿瘤药之亚硝基脲类

　　将β-氯乙基与亚硝基脲相连，即得亚硝基脲类抗肿瘤药物。由于N-亚硝基的存在，使得与亚硝基的氮原子与相邻碳之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核试剂与DNA发生烷基化，达到治疗的作用。在亚硝基脲类药物的上述作用机制中，亚硝基所表现的化学性质，也决定了其化学的稳定性。亚硝基脲药物在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。

　　卡奠司汀(Carmustine)具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元，由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等治疗，且与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。但有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。

　　亚硝基脲药物在酸l生和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。静脉注射卡莫司汀后迅速分解。化学半衰期5rain，生物半衰期15～30min。卡莫司汀可通过血脑屏障，由肝脏代谢，代谢物可在血浆中停留数日，造成延迟骨髓毒性，可能有肝肠循环。96h有60%～70%由肾排出(其中原型不到1%)，1%由粪排出。10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。

　　司莫司汀(Semustine)若以甲环己基取代环己基得到，其抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。

　　司莫司汀口服吸收迅速，在胃中迅速分解进入血液，并分解为氯乙基及4一甲基环已基两部分，用药后10min，血浆中即可出现此两种物质，1～3h环己基部分达最大值，6h氯乙基部分达最高峰值。司莫司汀分子量小，脂溶性大，易透过血脑屏障，脑脊液的药物水平为血浆的15%～30%。本品体内分布以肝、胃、肠、肺、肾中浓度最大，60%的药物在48h后以代谢产物的形式从尿中排出，此外亦经胆汁、粪便及呼气时随C0：排出。

抗肿瘤药之金属配合物类

　　顺铂(Cisplatin)对动物肿瘤有强烈的抑制作用，其作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基铂配合物的作用N-7络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。反式铂配合物则无此作用。

　　顺铂通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，用前用注射用水配成每毫升含lmg的顺铂、9mg氯化钠和l0mg甘露醇的溶液，pH在3.5～5.5之间。本品在室温条件下，在光和空气中稳定。

　　顺铂加热至170℃时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化，继续加热至270℃熔融，同时分解成金属铂。对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮存。

　　顺铂在临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，为目前已被公认治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重的肾脏、胃肠道毒性，耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。

　　奥沙利铂性质稳定，在水中的溶解度介于顺铂和卡铂之间，也是第一个显现对结肠癌有效的铂类烷化剂。奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人肿瘤细胞株有显著的抑制作用。

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