2015年执业药师《药物化学》精选复习讲义（11）

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其他抗真菌药物

　　其他抗真菌药物主要有抗真菌的抗生素、丙烯胺类抗真菌药物等。

　　两性霉素B(Amphotericin B)、制霉菌素(Nystatin)等属于多烯类抗真菌抗生素，在其分子内 都含有共轭多烯亲脂大环内酯环，并连有一个氨基糖，这些多烯类抗生素亲脂性比较强，水中溶解度 较低。因结构有共轭多烯基团，故对热和光不稳定。

　　多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，它们通过与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。

　　特比萘芬(Terbinafine)是一种高亲脂性的游离碱，不溶于水，仅溶于极性有机溶剂，临床使用盐酸特比萘芬。

　　氟胞嘧啶(Flucytosine)其结构与抗肿瘤药物氟尿嘧啶相似，而且在酸、碱性条件下，可以水解脱氨生成氟尿嘧啶。

　　氟胞嘧啶可口服给药，口服后吸收较好，3～4h血药浓度达峰值，且可透过血脑屏障，达到比较高的脑脊液浓度。但氟胞嘧啶一般不能单独使用，因为单独使用时真菌会产生耐药性。氟胞嘧啶通常和两性霉素B-起合用，两性霉素B可以杀灭产生的对氟胞嘧啶耐药菌。但是当氟胞嘧啶和两性霉素 B合用时，两性霉素8会抑制氟胞嘧啶从肾中的排出，因此，此时必须严格监控血中氟胞嘧啶的水平，保持在35～75μg/ml，否则会引起溶血。

　　氟胞嘧啶对真菌的曲霉菌、念珠菌、分支孢子菌属、隐球菌有抑制作用。

脂肪酸类药

　　丙戊酸(Valproic Acid)是一类具有脂肪酸结构的抗癫痫药物。其作用机制为抑制GABA的降解或促其合成，由此增加脑中GABA的浓度，同时其体内代谢产物可明显提高脑组织的兴奋阈，而产生抗癫痫作用。为不含氮原子的广谱抗癫痫药。构效关系研究发现，如果把分支碳链延长到9个碳原子，则产生镇静作用。另外，如果取消分支，直链脂肪酸的抗惊厥作用很弱。

　　丙戊酸的酰胺衍生物丙戊酰胺(Valpromide)是广谱抗癫痫药，构效关系研究认为伯酰胺的作用比其他酰胺强，丙戊酰胺比丙戊酸的作用强2倍。主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的效果更好。

　　丙戊酸的主要药用衍生物有丙戊酰胺(Valpromide)、丙戊酸钠(Sodium Valproate)和丙戊酸镁(Magnesium Valproate)

　　丙戊酸的pKa为4.6，其5%的水溶液pH为7.5～9.0。

　　丙戊酸钠在肝内代谢生成卢和ω氧化反应产物，这些代谢产物均能明显提高发作阈值，但抗癫痫作用均低于其母体，主要代谢产物是2-烯丙戊酸，其作用是母体的1.3倍。另一个代谢产物是4-烯丙戊酸，被认为是产生肝毒性的物质。其他代谢产物有3-氧代丙戊酸和4-羟基丙戊酸。

　　丙戊酸的代谢酶是CYP2C19和CYP2C9，极易发生药物相互作用，它通过置换血浆蛋白中卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和拉莫三嗪或者抑制其代谢酶来提高其药物的血浆浓度，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英可以降低丙戊酸的血药浓度，而非氨酯(Felbamate)可以降低其血药浓度。

　　丙戊酸钠(Sodium Valproate)为广谱抗癫痫药，多用于对其他抗癫痫药无效的各型癫痫，还可用于预防偏头痛和治疗双相性精神障碍。

　　丙戊酸钠的不良反应主要包括有镇静、体重增加、脱发、恶心呕吐、肝中毒、胰腺炎、恶血质、骨髓的无机物脱失、闭经、不孕和致畸等。

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