药学类病理：弥散性血管内凝血的原因和发病机制

　　正常机体的血液呈液体状态，在心、血管内流动不止，同时也不发生血凝。这是由于机体存在着凝血、抗凝血和纤维蛋白溶解系统，它们处于动态平衡状态。其中以凝血过程和纤维蛋白溶解过程最为重要，二者保持着极为密切的关系。

　　DIC的病因众多，引起DIC的发病机制为复杂，但其中以血管内皮细胞的损伤与组织损伤为最重要

　　一、血管内皮细胞损伤、激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血系统

　　细菌、病毒、螺旋体、高热、抗原抗体复合物、休克时持续的缺血、缺氧和酸中毒、败血症时的细菌内毒素等，在一定条件下皆可使血管内皮细胞发生损伤，使其下面的胶原暴露。胶原、内毒素等均为表面带负电荷的物质，当无活性的凝血因子Ⅻ与这些物质表面发生接触后，其精氨酸残基上的胍基在负电荷影响下分子构型发生改变，它的活性部分——丝氨酸残基暴露，所以因子Ⅻ被激活(此种激活方式称接触激活或固相激活)。另外，也可能在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶的作用下，因子Ⅻ或Ⅻa通过酶性水解(酶性激活或液相激活)而生成Ⅻf。胶原等激活因子Ⅻ的过程开始时进行得较为缓慢，但因Ⅻ的碎片(Ⅻf)，即激肽释放酶原激活物(predallidreinactivator, PKA)可把血浆激肽释放酶原(prekallikrein)激活成激肽释放酶(kallikrein)，后者又能反过来使因子Ⅻ进一步活化，从而使内源性凝血系统的反应加速。Ⅻa和Ⅻf还可相继激活纤溶、激肽和补体系统，从而进一步促进DIC发展。

　　以内毒素血症为例，此时，除内毒素可直接激活因子Ⅻ外，内毒素还可引起血管内皮细胞损伤，基底膜暴露后，胶原、胶原与某些糖蛋白的复合物或另一些结缔组织成分也可激活因子Ⅻ。此外，还有某些酸糖脂(acidic glycolipids)，硫酸脂(sulfatides)，氨基葡聚糖(glycosaminoglycans)或另外一些特殊的因子Ⅻ激活物也可自损伤的内皮细胞释放，因此内源性凝血系统启动。在家兔内毒素引起的DIC中常可有内皮细胞脱落，在循环血中有内皮细胞出现。抗原抗体复合物粘附在肾小球等微血管壁上时，可引起血管内皮细胞损伤。血管炎时也可继发血管内皮细胞损伤，进一步触发DIC。

　　此外，在内皮细胞受损时，血小板与内皮下结缔组织中的胶原接触后可以产生胶原诱导的促凝活性，此时，因子Ⅺ可不通过Ⅻa而直接被激活，从而推动凝血连锁反应，引起DIC。

　　表9-1不同的人体组织中凝血因子Ⅲ的含量

　　二、组织严重破坏使大量组织因子进入血液，启动外源性凝血系统

　　在外科大手术、严重创伤、产科意外(如胎盘早期剥离、宫内死胎等)、恶性肿瘤或实质性脏器的坏死等情况下均有严重的组织损伤或坏死，所以大量促凝物质入血(表9-1)，其中尤以组织凝血活酶(tissuethromboplastin,即凝血因子Ⅲ，或称组织因子)较多。这些促凝物质可通过外源性凝血系统的启动引起凝血。

　　组织因子是一种脂蛋白复合物，含有大量磷脂。当它进入血浆后。血浆中的钙离子将因子Ⅶ连接于组织因子的磷脂上，形成复合物，后者可使凝血因子X活化为Xa，并与Ca2+、因子V和血小板磷脂相互作用而形成凝血酶原激活物，然后通过与内源性凝血系统后阶段相同的途径，完成凝血的化学反应(图9-1)。

　　以宫内死胎为例，当胎儿的坏死组织在子宫内滞留超过5周，DIC的发生率可达50%左右，这是因为坏死的胎儿组织释放组织因子，后者大量进入母体循环，启动外源性凝血系统。此外有人证明，当肿瘤组织坏死时，释放出一种蛋白酶，如某些腺癌能分泌一种含有唾液酸的粘蛋白，它可直接激活X因子，从而启动凝血连锁反应。三、血细胞大量破坏

　　红细胞大量破坏时常可发生DIC。急性溶血，如大量(>50ml)误型输血、药物引起的免疫性溶血时，抗原-抗体复合物的形成对凝血起主要作用。因为据报道，在蚕豆病中由非免疫因素引起的血管内溶血以及实验性血红蛋白尿等情况下常常不产生DIC。因此，一般认为只有在红细胞大量破坏伴有较强的免疫反应时，DIC才比较容易发生。此外，红细胞大量破坏释出的ADP与DIC的发生有关，因为后者触动了血小板释放反应，使大量血小板第3因子(PF3)入血，促进凝血过程。红细胞膜内大量的磷脂既有直接的促凝作用，又能促进血小板的释放而间接促进凝血过程。