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胆汁和胆汁酸盐

　　一、胆汁

　　胆汁(bile)是肝细胞分泌的液体。人的肝脏每日约分泌300ml-700mlL胆汁(称肝胆汁)，此但汁进入胆囊后，经浓缩为原体积的10%～20%，并掺入黏液等物而成为胆囊胆汁，随后经总胆管流入十二指肠。人胆汁呈黄褐色或金黄色，有苦味，比重在1.009～1.032之间。胆汁中的成分除水外，溶于其中的固体物质有蛋白质、胆汁酸、脂肪酸、胆固醇、磷脂、胆红素、磷酸酶、无机盐等。其中胆汁酸的含量最高，在胆囊胆汁中，胆汁酸含量占总固体物质的1/2以上(表19-4)。胆汁中的各种胆汁酸均以钠盐形式存在，所以一般将胆汁酸(bile acids)与胆汁酸盐(bile salts)当作同义词使用。

　　胆汁中除胆汁酸盐外，其他成分多为排泄物，进入机体的药物、毒物、染料及重金属盐等物质亦可随胆汁排出。 因此，胆汁既是一种消化液，对脂类的消化吸收有促进作用，又可作为排泄液，将体内某些代谢产物及外源物质运输至肠，随粪排出。

　　二、胆汁酸的代谢与功能

　　胆汁酸盐(简称胆盐)，主要指胆汁酸钠盐与钾盐，是胆汁的重要成分，它们在脂类消化吸收及调节胆固醇代谢方面起重要作用。

　　1.胆汁酸的种类

　　胆汁酸按其生成部位及原料不同可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸两大类。胆固醇在肝细胞内转化生成的胆汁酸为初级胆汁酸(primary bile acids)，后者分泌到肠道后受肠道细菌作用生成的产物为次级胆汁酸(secondary bile acids)。上述两类胆汁酸按其是否与甘氨酸和牛磺酸相结合，又可分游离型胆汁酸和结合型胆汁酸。胆酸(cholic acid)和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid)是由肝细胞生成的初级游离胆汁酸，它们与甘氨酸或牛磺酸结合后生成甘氨酸胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸或牛磺鹅脱氧胆酸，少量的胆汁酸亦可与硫酸相结合。它们均为初级结合型胆汁酸，存在于人胆汁中的胆汁酸以结合型为主。脱氧胆酸(deoxycholic acid)和石胆酸为肠中生成的次级游离型胆汁酸，甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸为主要的次级结合型胆汁酸，是脱氧胆酸被肠道重吸收入肝生成的。上述胆汁酸的结构式见图19-9。

　　2.胆汁酸的生成

　　(1)初级胆汁酸的生成：在肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂，需经过羟化、加氢及侧链氧化断裂等多步酶促反应才能完成。正常人每日合成约1~1.5g胆固醇，其中约2/5(0.4g -0.6g)在肝脏中转变为胆汁酸。

　　胆固醇通过7-α羟化酶(微粒体及胞液)催化生成7-α羟胆固醇，此酶是胆汁酸生成的限速酶，随后再进行3α (3β羟基-3酮-3α羟基)及12α的羟化，加氢还原最后经侧链氧化断裂形成胆酰辅酶A，如仅进行3α羟化则形成鹅脱氧胆酰A。再经脱水，辅酶A被水解下来则分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸，这两种为初级游离胆汁酸。胆酰辅酶A或鹅脱氧胆酰辅酶A如与甘氨酸或牛磺酸相结合则分别生成甘氨胆酸与牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸与牛磺鹅脱氧胆酸这四种结合型初级胆汁酸。

　　(2)次级胆汁酸的生成：结合型初级胆汁酸随胆汁排入肠道，在小肠下端和大肠腔内经肠道细菌作用，使结合型胆汁酸水解脱去甘氨酸和牛磺酸而成为游离胆汁酸，后者继续在肠菌作用下，7位脱羟基而转变成次级胆汁酸，其中胆酸转变成脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变成为石胆酸。脱氧胆酸和石胆酸即为次级游离胆汁酸，这两种胆汁酸重吸收入肝后也可以与甘氨酸或牛磺酸结合而成次级结合胆汁酸。

　　初级胆汁酸和次级胆汁酸简要生成过程见图19-10。两者在结构上的差别主要是初级胆汁酸7α位上均有羟基，而次级胆汁酸7位上均脱去羟基。

　　人体胆汁中的胆汁酸以结合型为主。而且甘氨胆汁酸与牛磺胆汁酸的量之比3：1，在胆汁中均以钠盐或钾盐形式存在。

　　肝内胆汁酸浓度过高将损害肝细胞，因此，肝细胞存在将胆汁酸不断排出的机制。但由于胆汁酸为水溶性，故不能以扩散方式通过细胞膜，这就需要存在相应的载体。肝细胞对胆汁酸的运载体主要有下列几种：

　　1.Na+依赖性载体(Na+-dependent transporting polypeptide)，该载体有底物特异性，一般对牛磺胆汁酸盐的运载能力高于非结合胆汁酸。

　　2.Na+非依赖性载体首先被克隆的是有机阴离子运载多肽(organic anion trans-portingpolypeptide，OATP)，它是包括胆汁酸在内的广泛的有机阴离子类载体。

　　3.胆汁酸生成的调节：主要受到两方面因素的调节。

　　其一是胆汁酸生成过程中的限速酶即7-α羟化酶受胆汁酸本身的负反馈调节，使胆汁酸生成受到限制。为此若能使肠道胆汁酸含量降低，减少重吸收的胆汁酸，即可促进肝内胆固醇转化成胆汁酸的速度而降低血胆固醇量。临床应用口服阴离子交换树脂(消胆胺)以减少胆汁酸的重吸收，以次达到降低血胆固醇的治疗作用。此外7-α羟化酶也是一种加单氧酶，维生素C对此种羟化反应有促进作用。

　　其二是甲状腺素的调节作用，甲状腺素可促进7-α羟化酶及侧链氧化酶的活性，从而加速胆固醇转化为胆汁酸。所以甲亢患者血胆固醇含量降低，甲减患者血胆固醇含量升高。

　　4.胆汁酸的生理功能：胆汁酸分子表面既含有亲水的羟基和羧基或磺酸基，又含有疏水的甲基和烃核，而且主要的几种胆汁酸的羟基空间位置均属α型，甲基均为β型，所以，胆汁酸的立体构象具有亲水和疏水两个侧面(见图19-11)。这就使胆汁酸分子具有较强的界面活性，能够降低油/水两相之间的界面张力。正是具有上述结构特征，胆汁酸盐才能将脂类等物质在水溶性中乳化成3～10μm的微团。所以胆汁酸盐在脂类的消化吸收和维持胆汁中胆固醇呈溶解状态中起着十分重要的作用。

　　三、胆汁酸的肠肝循环极其意义

　　进入肠道的初级胆汁酸(游离的和结合的)和次级胆汁酸，95%可由肠道重吸收入血，其中结合型的胆汁酸在回肠部位以主动吸收为主，游离型胆汁酸在肠道其他部位的被动扩散为辅，重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，在肝细胞内初级游离胆汁酸和次级游离胆汁酸均可再结合成结合型胆汁酸，并与肝细胞新合成的初级结合胆汁酸一起由胆道重新排入肠腔，即所谓胆汁酸的肠肝循环。未被重吸收的胆汁酸(主要为石胆酸)随粪便排出，每天0.4～0.6g。

　　肝胆内的胆汁酸池共约3～5g，即使全部倾入小肠，也难以满足饱餐后脂类乳化的需求。为每日需12～32g 胆汁酸乳化脂类，然而，由于每次饭后都可以进行2～4次肠肝循环，可使有限的胆汁酸发挥最大限度的乳化作用，使食物中的脂类的消化吸收得以顺利进行。

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