2017年执业药师《药物化学》精编复习讲义(11)

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　　第四章　合成抗菌药

　　抑制或杀灭病源性微生物

　　喹诺酮类 、磺胺类

　　第一节　喹诺酮类抗菌药

　　一、结构分类及发展概况

　　一个通式，三个阶段，三种结构类型

　　1.萘啶羧酸类

　　B: 吡啶环

　　代表药：依诺沙星

　　考纲：结构特点与用途

　　2.吡啶并嘧啶羧酸类

　　B：嘧啶环

　　代表药：吡哌酸

　　3.喹啉羧酸类

　　B：苯环　第三阶段

　　二、喹诺酮药物的构效关系

　　(1)A环是必需的药效团

　　(2)B环可以是苯、吡啶、嘧啶

　　(3)1位的取代基是乙基或环丙基(后者活性强)

　　(4)3位羧基和4位酮基基本药效团

　　(5)5位 氨基可提高吸收能力或组织分布

　　(6)6位F取代,改善对细胞的通透性

　　(7)7位引入杂环,增强抗菌活性，哌嗪最好

　　(8)8位以氟、甲氧基 或与1位成环，增强活性

　　8位氟有光毒性(4毒性)

　　三、重点药物

　　1.诺氟沙星

　　理化性质和毒性：

　　喹诺酮药物共同性质

　　(1)3位羧基和4位酮基易和金属离子形成螯合物，降低活性，不易和富钙、铁的食物药品同服，妇女老人儿童

　　(2)室温相对稳定，光照3位脱羧，7位哌嗪分解

　　(3)酸碱两性 (羧基， 哌嗪)在酸碱中均溶解

　　2.盐酸环丙沙星

　　化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

　　其他同诺氟沙星

　　3.左氧氟沙星

　　特点：活性好、水溶性好、毒副作用最小

　　化学名：(S)-()9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并嗪-6-羧酸

　　3位手性碳

　　补充手性药物的基本知识：药物分子的手性和手性药物

　　凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为

　　手性碳原子，具手性原子的称手性药物

　　当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体(R构型、S构型)

　　四个基本概念：

　　1.构型：R、S(氨基酸、糖等习惯用D、L);

　　Cl，S，F，O，N，C，H第一个原子相同时比第二个

　　2.旋光性:(+)右旋、()左旋、(±)消旋;

　　手性药物都具有旋光性：偏振光的振动面习惯称为偏振面。用旋光仪测定，当平面偏振光通过手性药物溶液后，偏振面的方向就被旋转了一个角度(左旋或右旋)，称为旋光性。

　　3.一对对映体等量的混合物称外消旋体;

　　4.分子中有对称面的称内消旋体;

　　对考试的要求：有手性中心的药物，具有对映异构体，不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异。

　　左氧氟沙星：

　　化学名：(S)-()9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4] 苯并嗪-6-羧酸

　　五、喹诺酮药物代谢特点：3代谢

　　补充基本知识：

　　药物化学结构与体内生物转化的关系

　　定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢。

　　重要性：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因

　　药物代谢分类，分两相

　　Ⅰ相：官能团的反应

　　药物分子通过氧化、还原、水解转变成极性分子(羟基、羧基、巯基、氨基等)

　　Ⅱ相：结合反应

　　Ⅰ相的产物与体内内源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、 甘氨酸、谷胱甘肽)共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。

　　可结合的原子O、N、S、C

　　喹诺酮药物代谢特点：3代谢

　　1.3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应

　　2.哌嗪3'位氧化成羟基，进一步氧化成酮

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