2016年执业药师《药物化学》考前强化讲义(4)

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　　胰岛素的结构及性质

　　1.胰岛素的结构

　　胰岛素由A、B两个肽链组成，人胰岛素(Human Insulin)A链有ll种21个氨基酸，B链有l6种30个氨基酸，合计由l7种51个氨基酸组成。

　　2.胰岛素的稳定性

　　胰岛素有典型的蛋白质性质,两性，等电点在pH 5.35～5.45，易被强酸、强碱破坏，热不稳定。在微酸眭(pH 2.5～3.5)环境中稳定，注射用的是偏酸水溶液。注射液在室温下保存不易发生降解，但冷冻下会有一定程度的变性，故冷冻后的胰岛素注射液不可使用。未开瓶的胰岛素应在2～8℃条件下冷藏保存。

　　胰岛素类代表药物

　　胰岛素是治疗糖尿病的有效药物。临床常用的胰岛素品种繁多，分类方法不一，可按来源、制备工艺、作用时间、制剂类型等分类。根据作用时间长短可将胰岛素分为：超短效胰岛素(门冬胰岛素、赖脯胰岛素)、短效胰岛素、中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素)、长效胰岛素(精蛋白锌胰岛素)、超长效胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素)和双时相胰岛素(预混胰岛素)等。

　　磺酰脲类胰岛素分泌促进剂

　　1.磺酰脲类的结构与作用特点

　　磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环上及脲基末端带有不同的取代基。这些取代基导致药物的作用强度及持续时间存在差别，因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。本类药物不能用于1型糖尿病患者。

　　2.磺酰脲类代谢特点

　　磺酰脲类药物的代谢主要发生在肝脏，代谢产物大都经肾脏排泄。

　　第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位取代基的氧化。

　　大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要方式是脂环的氧化、羟基化而失活。其次，苯环上特定取代基还会发生特有的代谢反应。

　　3.磺酰脲类的理化性质

　　磺酰脲类具有弱酸性，其酸性来自与磺酰基相连的脲氮原子上氢质子的解离，pKa≈5。可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定。

　　磺酰脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。此性质可被用于此类药物的鉴定。

　　磺酰脲类易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样，磺酰脲类蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。因此在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。

　　4.磺酰脲拳代轰药物

　　格列本脲(Glibenclamide)为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。略溶于三氯甲烷，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。格列本脲的降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖药，可持续作用16～24h，用于中、重度2型糖尿病患者。格列本脲的代谢以脲基上环己烷的氧化、羟基化为主，主要代谢产物是仍具有15%活性的反式4-羟基格列本脲和顺式3-羟基格列本脲。代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用。因易发低血糖，应从小剂量用起。

　　非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂

　　1.非磺酰脲类的作用特点

　　该类药物与磺酰脲类的作用机制有相同之处，均是通过与胰岛β细胞膜上的特异受体结合，促进膜上ATP敏感性K+通道(K+-ATP)关闭，抑制β细胞K+外流，使β细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使细胞外Ca2+进入细胞内，促使含有胰岛素的囊泡与细胞膜融合，通过胞吐作用向膜外释放胰岛素。但是非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+- ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式——餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻β细胞的负荷。此类药物因其对餐时、餐后血糖这种显著的控制作用，被称为“餐时血糖调节剂”。

　　2.非磺酰脲类代表药物

　　瑞格列奈(Repaglinide)是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，S-(+)一异构体的活性是R-(-)-异构体的100倍，临床上使用其S-(+)-异构体。构象分析发现，瑞格列奈的优势构象与格列本脲及格列美脲一样，都呈u型，其中疏水性支链处于 u型的顶部，u型的底部是酰胺键，而无活性的类似物则呈现不同构象。该药无论空腹或进食时服药均吸收良好，30～60min后达血浆峰值，并在肝内快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排泄。该药作为餐时血糖调节剂，在餐前l5min服用，经胃肠道迅速吸收，起效快，作用时间短。临床上主要用于2型糖尿病、老年糖尿病患者，并适用于糖尿病肾病者。本品与二甲双胍合用有协同降血糖作用。

　　那格列奈(Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，其降糖作用是其前体D一苯丙氨酸的50倍。由于其基本结构为氨基酸，决定了该药的毒性很低，降糖作用良好。那格列奈为手性药物，其R-(-)一异构体活性高出S-(+)-异构体l00倍。那格列奈体内代谢至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，其中只有～种有微弱活性，其余均无活性。该药对B细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。其口服后20rain起效，生物利用度为73%，白蛋白的结合率为98%，消除半衰期为l.5h。

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