药剂学基本知识

　　1、药物剂型：由原料药物(化学药，中药和生物技术药物)制备成的适用于疾病的诊断、治疗或预防的不同给药形式。(不同的给药方式、不同的给药部位、不同的“形态”，如片剂、胶囊、注射剂、软膏剂等)(最常见药物剂型：片剂、注射剂)

　　2、药物制剂：各种剂型中的具体药物品种——按照一定的剂型要求制成的可供用药对象使用的具体药品。(如阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林缓释胶囊)

　　3、药剂学：研究药物剂型的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。以药用制剂和药物制剂为研究对象，以用药者获得理想的药品为研究目的，研究一切与原料药物加工制成制剂成品有关内容的科学。(安全、有效、稳定和使用方便)

　　4、药物剂型的重要性：适应不同给药途径的需要、适应不同药物的性质、适应临床用药的需要、不同剂型的作用可能完全不同、药物的效力需要通过剂型发挥。

　　5、药品标准：药品标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。药品标准是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。国家药品标准是指《中国药典》和国务院食品药品监督管理部门颁布的药品标准。

　　6、GMP(goodmanufacturing practice)药品生产质量管理规范：适用于制药、食品等行业的强制性标准。要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。1988年卫生部发布，称为药品生产质量管理规范，几经修订，最新为2015年修订版。血液制品、粉针剂、注射剂生产必须有。

　　7、GLP(goodlaboratory practice)药物非临床研究质量管理规范：评价药物的安全性，在实验室条件下，通过动物实验进行非临床(非人体)的各种毒性实验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验以及与药品安全性的评价有关的其他毒性试验。我国的《药品非临床研究质量管理规范》于1999年发布并于1999年11月1日起施行。

　　8、GCP(goodclinical practice)药物临床试验管理规范：保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益并保障其安全。临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。

　　药物制剂的稳定性

　　1、制剂稳定性的研究范围：化学稳定性、物理稳定性、微生物学稳定性。

　　2、药物的化学结构决定降解反应的类型。可能发生的降解反应：水解、氧化、异构化(光学异构化和几何异构化)、聚合、脱羧。

　　(1)水解：酯类(包括内酯)和酰胺类(包括内酰胺)。如果酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能有水解发生，如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类

　　(2)氧化：常伴有水解、光解、聚合产生颜色或沉淀，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物

　　3、影响药物制剂降解的因素和稳定化方法：

　　(1)处方设计前对稳定化的考虑：尽量选择固体制剂(口服可用片剂、胶囊、颗粒剂，注射可采用无菌粉末);包合物、微球、微囊;难溶性盐;粉末直接压片或采用适宜包衣。

　　(2)处方因素：pH、溶剂、附加剂(缓冲盐、表面活性剂、络合剂、处方中基质或赋性剂的影响)。

　　(3)非处方因素：非处方因素包括温度、光线、空气(氧)、金属离子、湿度和水分、包装材料等。

　　①温度影响各种降解途径(Arrhenius方程);

　　②光线、空气(氧)、金属离子主要影响氧化;

　　③湿度和水分主要影响固体药物。

　　4、药物制剂稳定性试验方法：

　　(1)试验目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

　　(2)稳定性试验的基本方法：

　　①影响因素试验：适用于原料药和制剂处方筛选，用一批供试品。

　　②加速试验与长期试验：适用于原料药和制剂，用三批供试品。

　　(3)对供试品的基本要求：

　　①原料药供试品：一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量;原料药合成路线、方法步骤应与大生产一致。

　　②药物制剂的供试品：放大试验的产品。其处方和生产工艺应与大生产一致。

　　5、影响因素试验(强化试验)：

　　(1)在比加速试验更激烈的条件下进行。

　　(2)原料药和制剂处方筛选要求进行此项试验。

　　(3)目的：探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。

　　(4)影响因素试验如何进行：供试品一批。供试品置适宜容器中，摊成≤5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10 mm厚的薄层，进行以下实验：高温试验、高湿度试验、强光照射试验。

　　①高温试验：供试品开口置适宜的密闭洁净容器中，60℃，放置10天，于第5，10天取样按稳定性重点考察项目检测(P101)。若有明显变化(如含量下降5%)，则在40℃重新试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

　　②高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃，分别于RH%=(75±5)%及(92.5±5)%放置10天，于第5，10天取样，按稳定性重点考察项目检测，同时考察吸湿潮解性能。恒湿条件：密闭容器下部放置饱和盐溶液(RH%=75%，NaCl饱和溶液，RH%=92.5%，KNO3饱和溶液)。

　　③强光照射试验：供试品开口置于照度为4500lx±500lx的光橱中，放置10天，于第5，10天取样，按稳定性重点考察项目检测，特别注意外观变化。

　　6、加速试验：

　　(1)在超常条件下进行的。

　　(2)目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。

　　(3)加速试验方法：三批供试品(原料药或药物制剂)，市售包装，于(40±2)℃，RH%=(75±5)%放置6个月。试验期间第1、2、3、6个月末取样检测一次。

　　①如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下(30℃±2℃，相对湿度60%±5%)加速试验;

　　②对温度特别敏感的药物(预计只能在冰箱中保存)，可在25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下，加速试验。

　　7、长期试验：

　　(1)在接近药品的实际贮存条件下进行。

　　(2)目的为制订药物的有效期提供依据。

　　(3)原料药与制剂均需进行。

　　(4)长期试验方法：三批供试品，市售包装，于(25±2)℃，RH%=(60±10)%放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目检测。

　　①12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月继续考察;

　　②将结果与0个月比较，以确定药物的有效期;

　　③一般按95%可信限进行统计分析，得出合理有效期;

　　④对温度特别敏感的药品，长期试验可在6℃±2℃条件下放置12个月，按上述要求进行检测。12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。

　　液体制剂

　　1、液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂是指将药物以不同的分散方法(溶解、胶溶、乳化、混悬等方法)和不同的分散程度(包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态)分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。

　　2、液体制剂的特点：

　　(1)液体制剂的优点：

　　①吸收快、作用迅速;

　　②给药途径多，既可内服也可外用;

　　③便于分剂量，易于服用，适合小儿与老年患者;

　　④易调整浓度而减少某些药物的刺激性;

　　⑤可提高某些药物的生物利用度。

　　(2)液体制剂的缺点：

　　①化学性质不稳定;

　　②贮存、携带不方便;

　　③非均相液体制剂存在热力学和动力学的不稳定性;

　　④水性制剂易霉败。

　　3、表面活性剂：具有很强的表面活性，能使液体表面张力显著下降的物质，称为表面活性剂。

　　4、增加药物溶解度的方法：(1)制成可溶性盐：难溶性弱酸和弱碱性药物，可制成盐而增加其溶解度;(2)引入亲水基团：难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度;(3)应用增溶剂;(4)应用助溶剂;(5)应用潜溶剂。

　　5、亲水亲油平衡值( HLB)：

　　(1)表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值HLB。

　　(2)表面活性剂的HLB值越高，亲水性越强;HLB值越低，亲油性越强。

　　(3)不同HLB值的表面活性剂适于不同用途：1-3消泡剂，3-8W/O乳化剂，8-16O/W乳化剂，7-9润湿剂，15-18以上增溶剂。

　　6、临界胶束浓度( CMC)：表面活性剂分子在溶液中开始缔合形成胶束时的最低浓度。

　　7、乳剂：乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。

　　8、乳剂的不稳定性：分层、絮凝、转相、合并、破坏、酸败。

　　9、混悬剂：系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。(0.5～10um)

　　10、混悬剂的物理稳定性：①混悬粒子的沉降速度;②微粒的荷电与水化;③絮凝与反絮凝;④结晶增长与转型;⑤分散相的浓度和温度。

　　11、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂。

　　12、评定混悬剂质量的方法：微粒大小的测定、沉降容积比的测定、絮凝度的测定、重新分散实验、ζ电位测定、流变学测定、《中国药典》相关检查项目。

　　(1)微粒大小的测定：混悬剂微粒大小及其分布与质量和稳定性、药效和生物利用度有关。测定方法：显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。

　　(2)沉降容积比：是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。F =V/V0=H/H0。测定方法：将混悬剂置于量筒内，混匀，测定混悬剂的总容积V0，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的容积V，其沉降容积比F=V/V0=H/H0 ，F值在1～0之间，F值愈大，表明混悬剂就愈稳定。沉降曲线：沉降容积比H/H0是时间的函数，以H/H0为纵坐标，沉降时间t为横坐标作图绘制的曲线。曲线的斜率愈大，其沉降速度愈快;曲线的斜率接近于零，其沉降速度最小，混悬剂稳定。该方法可用于筛选混悬剂的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果。《中国药典》检查法：供试品50ml、振摇1分钟、静置3小时，测定F值。口服混悬剂(包括干混悬剂)F值应不低于0.9。

　　(3)絮凝度的测定：絮凝度β=F/F∞。β表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。

　　(4)重新分散实验：优良的混悬剂重新分散性好，能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。试验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重新分散。重新分散性好混悬剂，所需振摇的次数少或振摇时间短。

　　(5)ζ电位测定：电位的大小可表明混悬剂的存在状态，电位在25mV以下混悬剂呈絮凝状态，电位为50-60mV时，混悬剂呈反絮凝状态。测出微粒的电泳速度，就能计算出ζ电位。常用的测定仪器有显微电泳仪或ζ电位测定仪。电泳法测定混悬剂的ζ电位，ζ电位与微粒电泳速度的关系如下：

　　(6)流变学测定：旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。测定结果为触变流动、塑性触变流动或假塑性触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。

　　13、处方分析：

　　注射剂与滴眼剂

　　1、注射剂：注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液以及临用前配成液体的无菌粉末。

　　2、注射剂的特点：

　　(1)注射剂的优点：

　　①药效迅速，作用可靠;

　　②可用于不宜口服用药的患者;

　　③可用于不宜口服的药物;

　　④可以产生局部定位作用：局麻药。

　　(2)注射剂的缺点：

　　①使用不便;

　　②注射疼痛;

　　③制备工艺相对较复杂，要求高;

　　④易出安全问题。

　　3、注射用水：是指纯化水经蒸馏制得的水。用于配制注射剂，容器的最后一步清洗。用于配制普通制剂，洗涤、试验用水。

　　4、四种水的区别：

　　(1)制药用水：包括纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

　　(2)纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水。

　　(3)注射用水是指纯化水经蒸馏制得的水。用于配制注射剂，容器的最后一步清洗用于配制普通制剂，洗涤、试验用水。

　　(4)灭菌注射用水：注射用水经灭菌而得的水用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

　　5、热原的含义及组成：注射后能引起人体特殊致热反应的物质。是微生物的一种内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物。

　　6、热原的检查方法：家兔法(法定方法)、鲎试剂法(体外热原试验法)。

　　7、注射剂的质量检查：无菌、无热原、澄明度、pH值、渗透压合适(最宜是等渗、等张)、稳定性、安全性及降压物质。

　　8、举例：10%维生素C注射液处方分析(见教材)

　　(1)维生素C呈酸性，刺激性大，加入碳酸氢钠调节pH，同时还可以增加本品的稳定性。

　　(2)维生素C与空气接触易氧化，通二氧化碳驱氧，并且加入亚硫酸氢钠抗氧剂，增加其稳定性。

　　(3)维生素C在金属离子，特别是铜离子存在下，催化氧化，故加入EDTA-2Na络合铜离子，以增强稳定性。

　　9、注射剂的等渗计算法：

　　例：配制硫酸锌滴眼剂100ml, 内含硫酸锌0.2g，硼酸1g，需加NaCl多少克调节等渗?(硫酸锌和硼酸1%(g/ml)水溶液冰点分别为-0.085℃和-0.283℃)

　　W=(0.52-a)/b

　　10、影响眼用药物吸收的因素：药物从眼睑缝隙的损失、药物从外周血管消除、pH和pKa的影响、刺激性、表面张力、粘度。

　　11、滴眼剂的质量要求：

　　(1)pH值：由pH值不当而引起的刺激性，可增加泪液的分泌，导致药物流失，甚至损伤角膜。正常眼可耐受的pH范围为5～9，pH值6～8时无不舒适感觉。要兼顾到药物的溶解度和稳定性问题。

　　(2)渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%～1.5%的氯化钠溶液。超过2%就有明显的不适。低渗溶液应该用合适的药物调成等渗，如氯化钠、硼酸、葡萄糖等。眼球对渗透压的感觉不如对pH值敏感。

　　(3)无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂(包括手术后用药)要求绝对无菌。这类滴眼剂不允许加入抑菌剂，所以一经开启，不能放置再用或按注射剂要求单剂量包装。一般用的滴眼剂(即用于无眼外伤的患者)，要求无致病菌。按卫生部的规定检查，不得有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。多剂量剂型，易于染菌，要加抑菌剂。抑菌剂要作用迅速，要在1～2小时内达到无菌。

　　(4)澄明度：一般玻璃容器的滴眼剂按注射剂的澄明度检查方法检查。有色玻璃或塑料容器的滴眼剂应在照度3000～5000 lx下用眼检视，溶液应澄明，特别不得有玻璃屑。

　　(5)粘度：滴眼剂的粘度适当增大，可使药物在眼内停留时间延长，有利于增强药物的作用，有助于减少刺激性。滴眼剂合适的粘度在4.0～5.0 mPa.s之间。

　　(6)稳定性：滴眼剂类似注射剂，也存在稳定性问题。要有一定的稳定性，以保证用药的安全有效。

　　混悬型滴眼剂药物细度要求：含15μm以下的颗粒不得少于90%，不得大于50μm，混悬液中不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。

　　散剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂

　　1、常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、膜剂。

　　2、固体制剂的共性：

　　(1)物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便;

　　(2)制备过程前处理的单元操作(粉碎、过筛、混合等)经历相同;

　　(3)药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。

　　3、改善药物溶出速度的措施：

　　溶出速度与S、CS、k成正比

　　(1)S↑增大药物溶出面积：微粉化减小药物粒径

　　(2)CS↑增加药物溶解度：提高温度，改变晶型，制成固体分散体等

　　(3)k↑加快搅拌，增大溶解速度

　　散剂

　　一、定义：散剂系指一种或数种药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂，可内服或外用。(西药应用不多例如蒙脱石散、聚乙二醇4000散、嗜酸乳杆菌散，中药一定应用：《中国药典》2015年版一部收载散剂约50种)

　　二、分类：

　　1、按药味：单散剂与复散剂

　　2、按剂量：分剂量散与不分剂量散

　　3、按用途：溶液散(PEG散)、煮散(酒渍或煎汤服用)、吹散(耳、鼻、喉部位，珠黄吹喉散)、吹耳散

　　4、内服散

　　5、外用散

　　三、特点：

　　1、粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快

　　2、外用覆盖面积大，起保护和收敛等作用

　　3、贮存、运输、携带比较方便

　　4、制备工艺简单，易分剂量,便于婴幼儿服用

　　四、制备：

　　物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存。

　　粉碎→过筛→混合：是固体制剂的单元操作，即固体制剂制备前均要进行此操作。

　　1、粉碎：将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。

　　目的：减小粒径、增加表面积。

　　意义：难溶性药物的溶出速度、生物利用度↑;混合均匀↑;固体药物分散度↑;有效成分提取↑。

　　方法：干法粉碎和湿法粉碎。

　　(1)干法粉碎法：药物干燥(水分<5%)后进行粉碎。脆性或结晶性药物(撞击或锤式粉碎机);纤维性中药材(剪切式粉碎机)。

　　(2)湿法粉碎法：药物中加入适量水或其他液体实施研磨，又称为加液研磨法。难以研细药物如樟脑、冰片、薄荷脑等。要求特别细度的难溶性药物如炉甘石、朱砂、雄黄、珍珠、滑石等采用水飞法。

　　(3)水飞法：

　　粉碎机：研钵、球磨机、流能磨。

　　(1)研钵。

　　(2)球磨机：结构简单，密闭操作，粉尘少，适用于毒，剧或贵重药物，吸湿性强药物。便于制备无菌产品。操作方法适当，可得10μm左右微粉。

　　(3)流能磨：利用高压气流使药物的颗粒之间以及颗粒与室壁之间碰撞而产生强烈的粉碎作用;具冷却效应，适用于抗生素、酶及低熔点或其它对热敏感药物;粉碎与筛分同时进行;可得5μm大小均匀微粉。

　　2、筛分：

　　目的：均匀的粒子群。

　　意义：质量控制：粒度要求;生产控制：混合度、流动性、充填性。

　　设备：冲眼筛：金属不变形，≈摇动筛;编制筛：尼龙筛变形，≈振荡筛。

　　散剂粉末粗细要求：

　　(1)一般散剂应能通过：细粉，过六号筛(100目，150μm)。

　　(2)难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散：最细粉，过七号筛(120目，125μm)。

　　(3)眼膏中混悬药物的粒度应小于：极细粉，过九号筛(200目，75μm)。

　　3、混合：

　　目的：使各组分混合均匀，色泽一致，以保证含量准确。

　　机理：对流混合、剪切混合、扩散混合。

　　(1)对流混合：较大位移的总体混合。

　　(2)剪切混合：内部力的作用产生滑动面，局部混合。

　　(3)扩散混合：相邻粒子间相互交换位置,局部混合。

　　方法：

　　(1)实验室：搅拌混合，研磨混合，过筛混合。

　　(2)大生产：搅拌混合、容器搅拌。

　　设备：

　　(1)容器旋转型：水平圆筒型、V型、双锥型。

　　(2)容器固定型：搅拌槽型、锥型垂直螺旋型。

　　影响混合效果的因素：各组分比例、密度、粘附性与带电性、含液体或易吸湿性的组分、含可形成低共熔混合物的组分。

　　(1)各组分比例：组分比例相差过大时，可采用等量递加混合法。

　　(“倍散”：小剂量剧毒药+填充剂→稀释成10倍散、100倍散等。)

　　(2)各组分密度：差异较大时，先装密度小(质轻)的物料，再放入密度大(质重)者。

　　(3)各组分粘附性与带电性：一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量小或易吸附者后加入。

　　(混合摩擦时易产生表面电荷而影响粉末的混合，通常加入少量表面活性剂、润滑剂或增大湿度，可消除静电。)

　　(4)含液体或易吸湿性的组分：处方中含液体，可用处方中其他组分吸收，或采用吸收剂(磷酸钙、蔗糖等)。

　　(若含有易吸湿性的组分应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。)

　　(5)含可形成低共熔混合物的组分：根据情况尽量避免形成低共熔物的混合比。

　　4、分剂量：混合均匀的散剂，按需要的剂量分成等重分数的过程称分剂量。

　　方法：目测法、重量法、容量法(机械化大生产常用)。

　　5、质量检查：

　　(1)粒度。

　　(2)外观均匀度：取散剂适量置光滑纸上，平铺约125px2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。

　　(3)干燥失重：除另有规定外，减失重量不得超过2.0%。

　　(4)水分：除另有规定外，不得超过9.0%。

　　(5)装量差异。

　　(6)吸湿性。

　　五、吸湿性：散剂包装与储存的重点在于防潮。控制散剂质量：测定吸湿特性、防止吸湿措施。

　　1、吸湿：当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。

　　2、药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的(平衡)吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线。

　　3、水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度(CRH)，水溶性药物均有固定的CRH值;CRH越大越不易吸湿。

　　4、几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而与各组分的比例无关”。此即所谓Elder假说，它不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物。非水溶性药物无特定的CRH值。

　　测定CRH有如下意义：

　　(1)CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿;

　　(2)控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿;

　　(3)为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。

　　颗粒剂

　　一、颗粒剂的概念：

　　颗粒剂是将药物与适宜的辅料混合而制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。

　　粒度范围：不能通过1号筛和能通过5号筛粒子总和不能超过15%。若粒径在105～500um范围内，又称为细粒剂。

　　1、颗粒剂的分类：可溶性颗粒剂(吞服);混悬型颗粒剂(冲服);泡腾性颗粒剂(冲服)。

　　2、特点(与散剂相比)：

　　(1)飞散性、附着性、团聚性、吸湿性小;

　　(2)服用方便;

　　(3)必要时可包衣：防潮性、缓释性、肠溶性;

　　(4)注意多种颗粒的混合均匀度。

　　二、颗粒剂的制备：

　　粉碎→过筛→混合→制软材(判断：手握成团、轻压即散)→制湿颗粒(挤出制粒、流化制粒)→颗粒干燥→整粒、分级→分剂量→包装。

　　三、颗粒剂质量检查：

　　1、外观

　　2、粒度：不能通过1号筛&能通过5号筛的粉末总数不超过15%(单剂量5包或多剂量1包)

　　3、干燥失重：不得超过2.0%

　　4、溶化性检查：10g加热水200ml，搅拌5min，应溶化或些微浑浊

　　5、装量差异

　　6、卫生学检查

　　胶囊剂和丸剂

　　一、胶囊剂概述：

　　胶囊剂系指将药物(或加有辅料)填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中制成的固体制剂。

　　囊材组成：明胶、甘油、水及其他辅料。

　　胶囊剂分类：硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂和结肠靶向胶囊剂。

　　1、硬胶囊剂系将一定量药物及适当的辅料(也可不加辅料)制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中制成。

　　2、软胶囊剂系将一定量的药物(或药材提取物)溶于适当液体辅料中，再用压制法或滴制法使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。

　　胶囊剂特点：

　　1、能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性

　　2、药物的生物利用度较高

　　3、液体药物固体剂型化

　　4、可延缓药物释放和定位释药

　　不宜制成胶囊剂的药物(囊材组成：明胶、甘油、水及其他辅料)：

　　1、药物水溶液或稀乙醇溶液——胶囊壁溶化

　　2、易风化性药物——胶囊壁软化

　　3、吸湿性强药物——胶囊壁脆裂

　　4、易溶性的刺激性药物——刺激黏膜

　　二、硬胶囊剂：

　　1、空胶囊的组成与规格：

　　原材料要求主要材料为明胶，应符合一定规定，具有一定的粘度，胶冻力和pH。

　　A型明胶用酸法处理，等电点pH7~9;B型明胶用碱法处理，等电点pH4.7~5.2。

　　以骨骼明胶和猪皮明胶混合使用较理想(骨明胶质地坚硬、性脆透明度差;猪皮明胶可塑性、透明度好)

　　空胶囊制备时常需加入的辅料：

　　(1)增塑剂(甘油、山梨醇，增加韧性与可塑性)

　　(2)增稠剂(琼脂，减少流动性)

　　(3)遮光剂(TiO2，适用于光敏感性药物)

　　(4)着色剂(食用色素，为了美观和便于识别)

　　(5)防腐剂(尼泊金，为了防止霉变)

　　空胶囊制备工艺：空胶囊制备普遍采用的方法是将不锈钢制的栓模浸入明胶溶液形成囊壳的栓模法。溶胶→蘸胶(制胚)→干燥→拔壳→切割→整理等六个工序，主要由自动化生产线完成。生产环境应达10000级，温度10-25℃，相对湿度35% ~ 45%。

　　空胶囊的规格与质量：空胶囊规格由大到小分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，常用0~5号。

　　2、硬胶囊剂的制备工艺：

　　(1)物料的处理与填充：

　　①直接填充(药物本身具有良好流动性)

　　②加入辅料改善流动性再填充

　　③加入辅料制成颗粒后再填充

　　小量制备—用胶囊板手工填充;大量生产—自动胶囊填充机

　　(2)胶囊规格的选择与套合、封口：

　　应按药物剂量所占容积选用最小空胶囊。试装后选用适当号码的空胶囊。测定堆密度，按剂量计算容积以选用胶囊号数。

　　三、软胶囊剂：

　　优势：液体药物固化;外观形式新颖;不会形成二次污染;携带方便。

　　1、软胶囊剂的组成与质量控制(影响软胶囊成型的因素)：

　　(1)囊壳的组成的影响：

　　特点：具有可塑性与弹性

　　组成：明胶、增塑剂、水三者所构成

　　重量比：干明胶：干增塑剂：水=1:(0.4～0.6):1

　　常用增塑剂：甘油、山梨醇或二者的混合物

　　(2)药物性质与液体介质的影响：

　　对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充

　　液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物、醛等均不宜制成软胶囊

　　液态药物pH以2.5-7.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整

　　软胶囊中可以填充各种油类或对明胶无溶解作用的液体药物、药物溶液或混悬液，也可填充固体粉末、颗粒

　　(3)药物为混悬液时对胶囊大小的影响：

　　液体介质常为油或PEG400

　　“基质吸附率”：1g 固体药物制成混悬液时所需液体基质的克数，基质吸附率=基质重量/ 固体药物重量

　　选择模具：根据基质吸附率，测定堆密度，选择制备一定剂量混悬液所需模具的大小

　　2、软胶囊的制备方法：

　　(1)滴制法：明胶与油状药物为两相，通过滴制机，以不同速度喷出，使明胶液包裹油状药物，滴入另一种不相混溶的冷却液(如液状石蜡)中，因表面张力作用，形成球形，最后凝固成囊。

　　(2)压制法：生产中常用，用明胶、甘油、水溶解后制成胶板(或胶带);药物置于两块胶带之间，用钢模压制成型;生产时，可用自动旋转扎囊机。

　　四、胶囊剂的质量要求：

　　应符合药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求：

　　1、外观：应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。

　　2、水分：硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超出9.0%。

　　3、装量差异：取20粒，每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均装量为0.3g以下，装量差异限度为±10.0%;0.3g或0.3g以上，装量差异限度为±7.5%)。

　　4、崩解时限：硬胶囊：30min;软胶囊：60min。

　　5、溶出度。

　　五、包装与储存：

　　1、胶囊剂的囊材性质决定包装材料与储存环境对胶囊剂的质量都有明显的影响;

　　2、高温、高湿使胶囊剂变软、发粘、膨胀或染菌，崩解时间延长、溶出速度改变;

　　3、一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，环境温度<25℃、相对湿度<45%，密闭贮藏。

　　丸剂

　　丸剂系指药物与适宜的辅料以适当的方法制成的球状或类球状的固体制剂。包括滴丸、糖丸、小丸(微丸)。一般供口服。

　　丸剂特点：

　　1、缓慢释放药物，对毒剧、刺激性药物可减少毒性，适用于慢性疾病;

　　2、可制成速效丸剂;

　　3、可容纳固体、半固体及液体药物;

　　4、设备简单、操作方便、成本低。

　　丸剂分类：

　　1、滴丸剂：系指固体或液体药物与基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球并冷凝而制成的丸状制剂，主要供口服。

　　2、糖丸：系指以适宜大小的糖粒或基质为核心，用糖粉和其他辅料的混合物为撒粉材料，选用适宜的黏合剂或润湿剂制丸，并将主药以适宜的方法分次包裹在糖丸中而制成的制剂。

　　3、小丸(微丸)：系指将药物与适宜的辅料均匀混合，选用适宜的黏合剂或润湿剂以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。其粒径应为0.5-3.5mm。

　　滴丸剂特点：

　　1、设备简单、操作方便、生产率高;

　　2、质量稳定、剂量准确、增加稳定性;

　　3、液态药物固化;

　　4、吸收迅速、生物利用度高(固体分散技术);

　　5、发展了耳、眼科用药的新剂型。

　　滴丸剂常用基质：

　　滴丸剂所用的基质一般具备类似凝胶的不等温溶胶与凝胶的互变性，分为两大类：

　　1、水溶性基质：PEG 6000、PEG 4000、硬脂酸钠、甘油明胶;

　　2、脂溶性基质：常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。

　　滴丸的制备方法：

　　1、工艺流程：药物+基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸→质检→分装。

　　2、设备：由滴管、保温设备、控制冷却液温度的设备、冷却液容器等组成，应根据滴丸与冷却液相对密度差异选择。

　　3、冷凝液选择：

　　(1)基质性质：脂溶性基质：水或不同浓度乙醇;水溶性基质：液状石蜡、植物油、甲基硅油。

　　(2)滴丸与冷却液密度。

　　4、滴丸圆整成形、丸重差异合格的关键是：适宜基质;滴管内外口径;恒温，液压恒定，及时冷却。

　　滴丸剂质量检查：

　　1、溶散时限：普通滴丸：30min;包衣滴丸：1小时。

　　2、重量差异。

 

 

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